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    • 专利摘要:
    DieErfindung betrifft D-Homo-17-chlor-16(17)en Steroide der allgemeinenFormel I, Verfahren zu deren Herstellungund pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten,sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.Dieerfindungsgemäßen Verbindungender allgemeinen Formel I besitzen androgene Aktivität.
    公开号:DE102004018441A1
    申请号:DE102004018441
    申请日:2004-04-08
    公开日:2005-11-03
    发明作者:Günter Kaufmann；Sven Ring；Ralf Dr. Wyrwa
    申请人:Bayer Pharma AG；
    IPC主号:C07J63-00
    专利说明:
    [0001] DieErfindung betrifft D-Homo-17-chlor-16(17)en Steroide der allgemeinenFormel I
    [0002] D-Homo-17-chlor-16(17)enSteroide der Androstan-, 19-Nor-androstan- und 13-Ethyl-gonan-Reihe sindbisher nicht bekannt. Aus dem Stand der Technik sind lediglich D-Homo-11β-Aryl-17-chlor-16(17)-enSteroide bekannt, die starke Antigestagene sind (Steroids, 1994,59, 176-80). Bekannt ist auch 17aβ-Hydroxy-7α-methyl-D-homoestra-4,16-dien-3-on,das androgene und antigonadotrope Eigenschaften aufweist (Steroids,1990,55,59-64).
    [0003] Esist Aufgabe der Erfindung, neue pharmazeutisch wirksame Steroidebereitzustellen.
    [0004] DieAufgabe wird durch D-Homo-17-chlor-16(17)en Steroide der FormelI
    [0005] DiegeschlängeltenLinien an R6, R7,R8, R11, R12, R13, R14 bedeuten, dass diese Substituenten α- oder β-ständig seinkönnen.
    [0006] Dieerfindungsgemäßen Verbindungenbesitzen androgene Aktivität.
    [0007] DieC1-6-Alkylgruppe ist ein verzweigter oderunverzweigter Alkylrest, der beispielsweise durch eine Methyl-,Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl- oder tert.-Butylgruppe,n-Pentyl, i-Pentyl, n-Hexyl-, 2-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-,2,2-Dimethylbutyl-,2,3-Dimethylbutylgruppe gebildet wird.
    [0008] DerBegriff Halogenatom steht fürein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
    [0009] R1 bedeutet vorzugsweise eine Methylgruppeoder eine Ethylgruppe, wobei die Methylgruppe besonders bevorzugtist.
    [0010] R2 bedeutet vorzugsweise eine Hydroxy- oderveresterte Hydroxygruppe, insbesondere eine Formyloxygruppe, Acetyloxygruppe,Propanoyloxygruppe, Butyryloxygruppe, [(trans-4-Butylcyclohexyl)carbony]oxygruppe-,Phenylpropanoyloxygruppe, iso-Butyryloxygruppe oder Undecanoyloxygruppe.
    [0011] R3 bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom,eine Methyl-, Ethyl-, Ethinyl-, Hydroxymethyl-, Chlormethyl-, Brommethyl-,Cyanomethyl-, Azidomethyl-, Rhodanomethyl-, Methoxymethylgruppe.
    [0012] Voranstehendangegebene Substituenten fürR2 und R3 sind auchbei Austausch des Substituenten R2 gegenR3 bevorzugt, wobei die oben genannte Variantebesonders bevorzugt ist.
    [0013] R6 bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom,ein F-, Cl-, Br-Atom, eine Hydroxygruppe, eine Methylgruppe odereine Trifluormethylgruppe, X und Z bedeuten vorzugsweise gemeinsamein Sauerstoffatom, R7 bedeutet vorzugsweiseein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R8 bedeutetvorzugsweise ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom, R9 bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom,eine Hydroxy-, eine Methylgruppe, ein Fluor- oder Chloratom, R10 bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom,eine Methyl-, Formyl- oder eine Nitrilgruppe, R11 bedeutetvorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R12 bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom,eine Hydroxymethyl- oder Formylgruppe, R13 undR14 bedeuten vorzugsweise zusammen einenThiiranring, einen [2,3c] Oxadiazol-, einen [3,2c] Isooxazal-Ring-oder einen [3,2c] Pyrazol-Ring und Y bedeutet vorzugsweiseein Sauerstoffatom.
    [0014] WennSTEROID fürein steroidales Ringsystem der Teilformel A steht, bedeutet vorzugsweise R1 eine Methylgruppe, R6 einFluor-, Chlor-, Bromatom, eine Trifluormethyl- oder eine Hydroxygruppe, R7 eine Methylgruppe, R8 einFluoratom und/oder R9 eine Hydroxygruppe.
    [0015] WennSTEROID fürein steroidales Ringsystem der Teilformel B steht, bedeutet vorzugsweise R1 eine Methylgruppe, R6 einFluor-, Chlor-, Bromatom, eine Trifluormethyl- oder eine Hydroxygruppe, R7 eine Methylgruppe und / oder R9 eine Hydroxygruppe.
    [0016] WennSTEROID fürein Ringsystem der Teilformel C steht, bedeutet vorzugsweise R6 ein Fluor-, Chlor-, Bromatom, eine Trifluormethyl-oder eine Hydroxygruppe, R7 eine Methylgruppe, R9 eine Hydroxygruppe und / oder R12 eine Hydroxymethyl- oder Formylgruppe.
    [0017] WennSTEROID fürein Ringsystem der Teilformel D steht, bedeutet R1 eineMethylgruppe, R6 ein Fluor-, Chlor-,Bromatom, eine Trifluormethyl- oder eine Hydroxygruppe, R7 eine Methylgruppe und / oder Y einSauerstoffatom.
    [0018] WennSTEROID fürein Ringsystem der Teilformel E steht, bedeutet vorzugsweise R1 eine Methylgruppe und / oder R9 eine Hydroxygruppe.
    [0019] Besondersbevorzugte Verbindungen sind nachstehend aufgeführt: 1)17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on(1), 2) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on(2), 3) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 4) 17-Chlor-4,17aβ-dihydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 5) 17-Chlor-4,17aβ-dihydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on(4), 6) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on,(3) 7) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-brom-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 8) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-fluor-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 9) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-trifluormethyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 10) 17-Chlor-11β,17aβ-dihydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 11) 17-Chlor-11β,17aβ-dihydroxy-9α-fluor-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 12) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-1,4,16-trien-3-on(5), 13) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-1,4,16-trien-3-on(6), 14) 17-Chlor-4,17aβ-dihydroxy-17a-homo-androst-1,4,16-trien-3-on, 15) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-1,4,16-trien-3-on, 16) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl -17a-homo-androst-1,4,16-trien-3-on, 17) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on(7), 18) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on(8), 19) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 20) 17-Chlor-4,17aβ-dihydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 21) 17-Chlor-4,17aβ-dihydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on(10), 22) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on(9), 23) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-brom-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 24) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-fluor-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 25) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-trifluormethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 26) 17-Chlor-11β,17aβ-dihydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 27) 17-Chlor-11β,17aβ-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 28) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-7α,11β-dimethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 29) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,9,16-trien-3-on, 30) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,9,11,16-tetraen-3-on, 31) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,9,11,16-tetraen-3-on, 32) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-7a-methyl-17a-homo-estra-4,9,11,16-tetraen-3-on, 33) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 34) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 35) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 36) 17-Chlor-4,17aβ-dihydroxy-7α-methyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 37) 17-Chlor-4,17aβ-dihydroxy-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 38) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 39) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-brom-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 40) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-fluor-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 41) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-trifluormethyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 42) 17-Chlor-11β,17aβ-dihydroxy-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 43) 17-Chlor-11β,17aβ-dimethyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 44) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-7α,11β-dimethyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 45) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-13-ethyl-17a-homo-estra-4,9,16-trien-3-on, 46) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-13-ethyl-17a-homo-estra-4,9,11,16-tetraen-3-on, 47) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4,9,11,16-tetraen-3-on, 48) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4,9,11,16-tetraen-3-on, 49) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-5α-androst-16-en-3-on(11), 50) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-7α-methyl-5α-androst-16-en-3-on, 51) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2-hydroxymethylen-5α-androst-16-en-3-on(13), 52) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2α-methyl-5α-androst-16-en-3-on, 53) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-1α-methyl-5α-androst-16-en-3-on, 54) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-5α-androst-2,16-dien, 55) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2-methyl-5α-androst-2,16-dien, 56) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2-cyano-5α-androst-2,16-dien, 57) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2-formyl-5α-androst-2,16-dien, 58) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-[2,3c]oxadiazol-5α-androst-16-en, 59) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-[3,2c]isoxazol-5α-androst-16-en, 60) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-[3,2c]pyrazol-5α-androst-16-en, 61) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2β,3β-epithio-5α-androst-16-en, 62) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2α,3α-epithio-5α-androst-16-en, 63) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2-oxa-5α-androst-16-en-3-on(14), 64) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-5α-androst-1,16-dien-3-on(12), 65) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-1-methyl-5α-androst-1,16-dien-en-3-on, 66) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2-methyl-5α-androst-1,16-dien-en-3-on, 67) 17-Chlor-17aα-methyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 68) 17-Chlor-17aα-methyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 69) 17-Chlor-17aα-ethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 70) 17-Chlor-17aα-ethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 71) 17-Chlor-17aα-ethinyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 72) 17-Chlor-17aα-ethinyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 73) 17-Chlor-17aα-hydroxymethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 74) 17-Chlor-17aα-hydroxymethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 75) 17-Chlor-17aα-chlormethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 76) 17-Chlor-17aα-chlormethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 77) 17-Chlor-17aα-brommethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 78) 17-Chlor-17aα-brommethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 79) 17-Chlor-17aα-cyanomethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 80) 17-Chlor-17aα-cyanomethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 81) 17-Chlor-17aα-azidomethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 82) 17-Chlor-17aα-azidomethy-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 83) 17-Chlor-17aα-rhodanomethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 84) 17-Chlor-17aα-rhodanomethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 85) 17-Chlor-17aα-methoxymethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 86) 17-Chlor-17aα-methoxymethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 87) 17-Chlor-17aα-methyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 88) 17-Chlor-17aα-methyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 89) 17-Chlor-17aα-ethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 90) 17-Chlor-17aα-ethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 91) 17-Chlor-17aα-ethinyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 92) 17-Chlor-17aα-ethinyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 93) 17-Chlor-17aα-hydroxymethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 94) 17-Chlor-17aα-hydroxymethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 95) 17-Chlor-17aα-chlormethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 96) 17-Chlor-17aα-chlormethy-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 97) 17-Chlor-17aα-brommethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 98) 17-Chlor-17aα-brommethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 99) 17-Chlor-17aα-cyanomethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 100) 17-Chlor-17aα-cyanomethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 101) 17-Chlor-17aα-azidomethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 102) 17-Chlor-17aα-azidomethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 103) 17-Chlor-17aα-rhodanomethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 104) 17-Chlor-17aα-rhodanomethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 105) 17-Chlor-17aα-methoxymethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 106) 17-Chlor-17aα-methoxymethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on.
    [0020] Dieerfindungsgemäßen Verbindungenbesitzen androgene Aktivitätin vitro und auch in vivo (Hershberger Test an Ratten).
    [0021] Dienachfolgend aufgeführtenRezeptorbindungsaffinitätenam Androgenrezeptor illustrieren die in vitro Aktivität.
    [0022] DieRezeptorbindungsaffinitätwurde bestimmt durch competitive Bindung eines spezifisch bindenden 3H-markiertenHormons (Tracer) und der zu testenden Verbindung an Rezeptoren imCytosol aus tierischen Target-Organen. Dabei wurden Rezeptorsättigungund Reaktionsgleichgewicht angestrebt.
    [0023] DerTracer und steigende Konzentrationen der zu testenden Verbindung(Competitor) wurden bei 0-4°C über 18 hco-inkubiert mit der rezeptorhaltigen Cytosolfraktion. Nach Abtrennungdes ungebundenen Tracers mit Kohle-Dextran-Suspension wurde für jede Konzentration der Rezeptor-gebundeneTracer-Anteil gemessen und aus der Konzentrationsreihe die IC50bestimmt. Als Quotient der IC50-Werte von Referenzsubstanz und zutestender Verbindung (× 100%)wurde die relative molare Bindungsaffinität (RBA) errechnet (RBA derReferenzsubstanz = 100%).
    [0024] Eswurden folgende Inkubationsbedingungen gewählt: Prostata-Cytosolder kastrierten Ratte; Prostatae aufbewahrt bei –30°C; Puffer: TED mit 10% Glycerolsowie 2 μMTriamcinolonacetonid. Tracer: 3H-Metribolon 4 nM; Referenzsubstanzen:5α-Dihydrotestosteron(DHT).
    [0025] Vorteilhafterweisezeigen die erfindungsgemäßen D-Homo-17-chlor-16(17)-enSteroide eine sehr hohe Bindungsaffinität zum Androgenrezeptor.
    [0026] DieseTestergebnisse eröffnenden erfindungsgemäßen Verbindungender allgemeinen Formel (I) vielfältigeMöglichkeitenfür dieFertilitätskontrollebeim Mann und Frau, die Hormon-Replacement-Therapie (HRT) bei Mannund Frau oder die Behandlung hormonell bedingter Erkrankungen beiMann und Frau, wie beispielsweise Endometriose, Mammacarcinom oderHypogonadismus. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalbauch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens ein D-Homo-17-chlor-16(17)-enSteroid der allgemeinen Formel (I) bzw. dessen Salz, gegebenenfallszusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffenenthalten.
    [0027] Diesepharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel können zuroralen, rektalen, vaginalen, subcutanen, percutanen, transdermalen,buccalen, intravenösenoder intramuskulärenApplikation vorgesehen sein. Sie enthalten neben üblichenTräger-und/oder Verdünnungsmittelnmindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Salz.
    [0028] DieArzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffenoder Verdünnungsmittelnund den üblicherweiseverwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend dergewünschtenApplikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weisehergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform,die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformensind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln,Pillen, Pflaster, Pulver, Lösungenoder Suspensionen oder auch Depotformen.
    [0029] Selbstverständlich kommenauch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhinseien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien und Mittelzur vaginalen Anwendung genannt.
    [0030] EntsprechendeTabletten könnenbeispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen,beispielsweise inerten Verdünnungsmittelnwie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmittelnwie Maisstärkeoder Alginsäure,Bindemitteln wie Stärkeoder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oderMitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen,Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat,erhalten werden. Die Tabletten können auchaus mehreren Schichten bestehen.
    [0031] EntsprechendkönnenDragees durch Überziehenvon analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweisein Drageeüberzügen verwendetenMitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum,Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auchdie Drageehülleaus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den TablettenerwähntenHilfsstoffe verwendet werden können.
    [0032] Lösungen oderSuspensionen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinenFormel I könnenzusätzlichgeschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zuckersowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten.Sie könnenaußerdemSuspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffewie p-Hydroxybenzoate enthalten.
    [0033] DieVerbindungen der allgemeinen Formel I enthaltende Kapseln können beispielsweisehergestellt werden, indem man die Verbindungen) der allgemeinenFormel I mit einem inerten Trägerwie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
    [0034] GeeigneteSuppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenenTrägermittelnwie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.
    [0035] ZurHerstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit den TeilstrukturenA-F kann man sich bekannterSteroidgrundkörperbedienen. Folgende Steroidgrundkörperkönnenbeispielsweise verwendet werden: Für A: 6-Methoxy-3,5-cyclo-androstan-17-on Für B: 3,3-Dimethoxy-estr-5(10)-en-17-on(DD 79-213049), 18aHomo-3,3-dimethoxy-estr-5(10)-en-17-on Für C,D,E,F: Epiandrosteron
    [0036] Oderman verwendet Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den TeilstrukturenA-F die in geeigneter Weise, nach den dem Fachmann bekannten Methoden,geschütztwerden.
    [0037] ZurHerstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit den TeilstrukturenA-F bringt man Enolverbindungender 17-Ketone der allgemeinen Formel II mit den Teilstrukturen A-F,welche in geeigneter Weise geschütztsind, oder oben genannte Steroidgrundkörper mit Dichlorcarben zurReaktion, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel III erhaltenwerden, worin STEROID die Teilstrukturen A-F bzw. die Steroidgrundkörper bedeutenkann. Als Enolverbindungen der 17-Ketone verwendet man vorzugsweiseTrialkylsilylenolether. Dichlorcarben kann, wie dem Fachmann bekannt,aus Chloroform durch Behandlung mit Basen wie zum Beispiel Kaliumhydroxidoder aus dem Natriumsalz der Trichloressigsäure durch Erwärmen ineinem geeigneten Lösungsmittelwie zum Beispiel Dimethoxyethan, Tetrachlorethylen oder Chloroform,günstigerweise unterZusatz eines Phasentransferkatalysators gewonnen werden. Die Verbindungender allgemeinen Formel III werden anschließend nach dem Fachmann allgemeingeläufigenMethoden reduziert und ggf. substituiert, um Verbindungen der allgemeinenFormel I zu erhalten Fürdie Bildung von pharmazeutisch verträglichen Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungender allgemeinen Formel I kommen als anorganische Säuren unter anderemChlorwasserstoffsäure,Bromwasserstoffsäure,Schwefelsäureund Phosphorsäure,sowie als organische Säurenunter anderem Essigsäure,Propionsäure,Maleinsäure,Fumarsäure,Bernsteinsäure,Benzoesäure,Ascorbinsäure,Oxalsäure, Salicylsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure undMethansulfonsäurein Betracht.
    [0038] Nachstehendwird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert.
    [0039] 35g Dehydroepiandrosteron werden in 150 ml Pyridin gelöst und bei0°C mit58 g Toluolsulfonsäurechloridversetzt. Nach 24 Stunden wird in Eiswasser gegossen und mit konz.Salzsäureangesäuert.Es wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Rückstandwird in 1l Methanol mit 20 g Natriumacetat 1 Stunde am Rückflusserhitzt. Es wird auf 200 ml eingeengt und extraktiv mit Chloroformaufgearbeitet. Man erhält 6-Methoxy-3,5-cyclo-androstan-17-onals gelbes Öl.
    [0040] 37g 6-Methoxy-3,5-cyclo-androstan-17-on werden in 150 ml THF gelöst und bei –60°C mit 100ml 2m Lithiumdiisopropylamidlösungversetzt. Nach 1 Stunde werden 27 ml Trimethylchlorsilan zugegebenund man läßt auf Raumtemperaturerwärmen.Man gießtauf 1l gesättigteNatriumhydrogencarbonatlösungund arbeitet extraktiv mit Essigsäureethylester auf. Das erhaltene6-Methoxy-3,5-cyclo-17-[(trimethylsilyl)oxy]-androstan-16-en wird direkt weiterverarbeitet.
    [0041] 6-Methoxy-3,5-cyclo-17-[(trimethylsilyl)oxy]-androstan-16-enwird in 400 ml Chloroform mit 141 g Trichloressigsäurenatriumsalzund 3,3 g Benzyltriethylammoniumchlorid 2 Stunden am Rückflusserhitzt. Es wird in 1l gesättigteNatriumhydrogencarbonatlösunggegossen, mit Chloroform extraktiv aufgearbeitet und der Rückstandwird zur Reinigung an Kieselgel chromatografiert. Man erhält 17-Chlor-6-methoxy-3,5-cyclo-17a-homo-androstan-16-en-17a-on. 1H-NMR (CDCl3) :1.02 (s, 3H, H-18), 1.10 (s, 3H, H-19), 3.35(s, 3H, 6-OMe), 7.02(dd,1H,J=2.3, 6.2Hz,H-16)
    [0042] 24g 17-Chlor- 6-Methoxy-3,5-cyclo-17a-homo-androstan-16-en-17a-onwerden in 400ml Methanol mit 8,5 g Natriumborhydrid unter Zusatzvon 17 g Cer III-nitrat bei 0°Creduziert. Dann wird auf das halbe Volumen eingeengt, mit 30% igerEssigsäureangesäuertund extraktiv mittels Chloroform aufgearbeitet. Das erhaltene 17-Chlor-6-methoxy-3,5-cyclo-17a-homo-androstan-16-en-17aβ-ol wirddirekt weiterverarbeitet.
    [0043] 23g 17-Chlor- 6-methoxy-3,5-cyclo-17a-homo-androstan-16-en-17aβ-ol werdenin 60 ml Pyridin und 50 ml Essigsäureanhydrid acetyliert. Nachder Aufarbeitung erhältman 17aβ-Acetoxy-17-chlor-6-methoxy-3,5-cyclo-17a-homo-androstan-16-en,welches direkt weiterverarbeitet wird.
    [0044] 25g 17aβ-Acetoxy-17-chlor-6-methoxy-3,5-cyclo-17a-homo-androstan-16-enwerden in 200 ml Aceton, 21 ml Wasser und 6 ml 60%iger Perchloräure 1 Stundeam Rückflusserhitzt. Dann wird mit 10 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiertund eingeengt. Der Rückstandwird mit Essigsäureethylesterextraktiv aufgearbeitet. Nach dem Einengen des organischen Extraktserhältman 17aβ-Acetoxy-17-chlor-17a-homo-androst-5,16-dien-3β-ol welchesdirekt weiterverarbeitet wird.
    [0045] 24g man 17aβ-Acetoxy-17-chlor-17a-homo-androst-5,16-dien-3β-olwerden in 350 ml Toluol mit 174 ml Cyclohexanon und 10 g Aluminiumisopropylat1 Stunde am Rückflusserhitzt. Nach extraktiver Aufarbeitung und Chromatografie an Kieselgelerhältman 17aβ-Acetoxy-17-chlor-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on welches direkt weiterverarbeitetwird.
    [0046] 12g 17aβ-Acetoxy-17-chlor-17a-homo-androst-4,16-dien-3-onwerden in einer Lösungvon 8 g Kaliumhydroxid in 200 ml Methanol 1 Stunde am Rückflusserhitzt. Die Lösungwird mit 1 N Salzsäureangsäuert undweitestgehend eingeengt. Der Rückstandwird extraktiv mit Wasser und Essigsäureethylester aufgearbeitet.Nach Einengen des organischen Extrakts erhält man 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on. 1H-NMR (CDCl3) :0.91(s, 3H, H-18), 1.18 (s, 3H, H-19), 3.80(m, 1H, H-17a), 5.73(s, 1H,H-4), 5.87(dd, 1H,J=1.9, 5.4Hz,H-16)
    [0047] 5g 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-onwird mit 7 g Chloranil in 200 ml tert.-Butanol 30 min am Rückflussgekocht. Man läßt abkühlen undengt zur Trockene ein. Der Rückstandwird an Kieselgel chromatografiert. Man erhält 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,6,16-trien-3-on.
    [0048] Zueiner Lösungvon Methylmagesiumiodid (bereitet aus 2,5 g Magnesium und 6,4 mlMethyliodid in 80 ml Diethylether) werden 80 ml THF gegeben, mankühlt auf –5°C und gibt1 g Kupferacetat- monohydrat (gelöst in 50 ml THF ) zu. Es wirdauf –20°C gekühlt unddann wird eine Lösungvon 5 g 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,6,16-trien-3-onin 80 ml THF zugetropft. Nach 2 Stunden gießt man auf Eiswasser/2n Schwefelsäure undextrahiert mit 3 mal 80 ml Essigester. Der organische Extrakt wirdgetrocknet und eingeengt. Der Rückstandwird an Kieselgel chromatografiert. Zur weiteren Reinigung wirdaus Essigester umkristallisiert. Man erhält 17-Chlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on. 1H-NMR (CDCl3) :0.75 (d, 3H, J=7 Hz, 7-Me) 0.91 (s, 3H, H-18), 1.18 (s, 3H, H-19),3.81 (m, 1H, H-17a), 5.73 (s, 1H, H-4), 5.86 (m, 1H, H-16)
    [0049] 2g17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-onwerden in 120 ml Methanol sowie 70 ml THF gelöst und bei 10 °C mit 20ml Wasserstoffperoxidlösung(35%) versetzt. Unter Rührenwerden 5 ml 10 %-ige Natriumhydroxidlösung zugegeben und es wird3 Stunden gerührt.Die Reaktionslösungwird auf 50 ml eingeengt, dann mit 50 ml Dichlormethan und 25 mlWasser versetzt und die organische Phase abgetrennt. Man wäscht mithalbkonzentrierter Thiosulfatlösung,trocknet und engt bis zur Trockene ein. Der erhaltene Rückstandbesteht aus einem Gemisch von 4α,5α- bzw. 4β,5β-Epoxidenund wird ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt.
    [0050] 2g Epoxidgemisch aus Stufe 1 werden in 200 ml Aceton gelöst und bei5°C mit12 ml konzentrierter Salzsäureversetzt. Nach 2 Stunden wird mit Sodalösung neutralisiert und dasAceton wird abgezogen. Der Rückstandwird mit Dichlormethan ausextrahiert. Die organischen Extrakte werdengetrocknet und eingeengt. Nach Kristallisation aus Essigsäureethylestererhältman 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on 1H-NMR (CDCl3) :0.91(s, 3H, H-18), 1.23 (s, 3H, H-19), 3.81(m, 1H, H-17a), 5.87(m,1H,H-16)
    [0051] 2g Epoxidgemisch 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4ξ,5ξ-Epoxy-17a-homo-androst-16-en-3-on werden in 20 mlEssigsäure,welche 2 Vol-% konzentrierte Schwefelsäure enthält, gelöst. Die Lösung wird 24 h bei 10 °C stehengelassen.Danach versetzt man mit 200 ml Essigsäureethylester und neutralisiertmit Sodalösung.Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstandwird an Kieselgel chromatografiert und aus Essigsäureethylesterkristallisiert. 1H-NMR (CDCl3) : 0.91(s, 3H, H-18), 1.16 (s, 3H, H-19),3.81(m, 1H, H-17a), 5.87(m, 1H, H-16), 6.08 (s, 1H, 4-OH)
    [0052] 2g 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-onwird mit 1,8 g DDQ in 60 ml Toluol 60 Stunden bei 85 °C gerührt. Eswird vom Niederschlag abfiltriert, mit Toluol nachgewaschen unddas Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatografiertund aus Essigsäureethylesterumkristallisiert. 1H-NMR (CDCl3) : 0.95 (s, 3H, H-18), 1.23 (s, 3H, H-19),3.79 (sbr, 1H, H-17a), 5.85 (m, 1H, H-16), 6.07 (m, 1H, H-4), 6.24(dd,J=1.9, 10 Hz,1H, H-2), 7.07(d, J= 10 Hz, 1H, H-1)
    [0053] 37g 3,3-Dimethoxy-estr-5(10)-en-17-one werden in 150 ml THF gelöst und bei –60°C mit 100ml 2m Lithiumdiisopropylamidlösungversetzt. Nach 1 Stunde werden 27 ml Trimethylchlorsilan zugegebenund man läßt auf Raumtemperaturerwärmen.Man gießtauf 1l gesättigteNatriumhydrogencarbonatlösungund arbeitet extraktiv mit Essigsäureethylester auf. Das erhaltene3,3-Dimethoxy-17-[(trimethylsilyl)oxy]-estra-5(10),16-dien wird direkt weiterverarbeitet.
    [0054] 3,3-Dimethoxy-17-[(trimethylsilyl)oxy]-estr-5(10),16-dienwird in 400 ml Chloroform mit 141 g Trichloressigsäurenatriumsalzund 3,3g Benzyltriethylammoniumchlorid 2 Stunden am Rückflusserhitzt. Es wird in 1l gesättigteNatriumhydrogencarbonatlösunggegossen, mit Chloroform extraktiv aufgearbeitet und der Rückstandwird zur Reinigung an Kieselgel chromatografiert. Man erhält 17-Chlor-17a-homo-3,3-dimethoxy-estra-5(10),16-dien-17a-on. 1H-NMR (CDCl3): 1.06(s, 3H, H-18), 3.21 (s, 3H, OMe), 3.24(s, 3H, OMe), 7.02 (m, 1H,H-16)
    [0055] 24g 17-Chlor-17a-homo-3,3-dimethoxy-estra-5(10),16-dien-17a-on werdenin 400ml Methanol mit 8,5 g Natriumborhydrid unter Zusatz von 17g Cer-III-nitrat bei 0°Creduziert. Dann wird auf das halbe Volumen eingeengt, mit 30% igerEssigsäureangesäuertund extraktiv mittels Chloroform aufgearbeitet. Der Rückstand wirdin 400 ml Methanol unter Zusatz von 50 ml 6 N Schwefelsäure 2 Stundenbei 45-50°Cgerührt.Nach Neutralisation mit gesättigterNatriumhydrogencarbonatlösungwerden 300 ml im Vakuum abdestilliert und man arbeitet extraktivauf. Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatografiert und man erhält 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on. 1H-NMR (CDCl3): 0.92(s, 3H, H-18), 3.82(sbr, 1H, H-17a), 5.83 (m, 1H, H-4), 5.87 (m,1H, H-16)
    [0056] 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,6,16-trien-3-onkann leicht aus 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-onnach der Methode von J.A.Campbell et al (Steroids 1963, 317) erhalten werden.
    [0057] Zueiner Lösungvon Methylmagesiumiodid (bereitet aus 2,5 g Magnesium und 6,4 mlMethyliodid in 80 ml Diethylether) werden 80 ml THF gegeben, mankühlt auf –5°C und gibt1 g Kupferacetat-monohydrat(gelöstin 50 ml THF ) zu. Es wird auf –20°C gekühlt unddann wird eine Lösungvon 5 g 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-estr-4,6,16-trien-3-onin 80 ml THF zugetropft. Nach 2 Stunden gießt man auf Eiswasser/2n Schwefelsäure undextrahiert mit 3 mal 80 ml Essigester. Der organische Extrakt wirdgetrocknet und eingeengt. Der Rückstandwird an Kieselgel chromatografiert. Zur weiteren Reinigung wirdaus Essigester umkristallisiert. Man erhält 17-Chlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on. 1H-NMR (CDCl3) :0.75 (d, 3H, J=7 Hz, 7-Me) 0.93 (s, 3H, H-18), 3.83 (m, 1H, H-17a), 5.83 ( s, 1H,H-4), 5.87 (m, 1H, H-16)
    [0058] 2g17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-onwerden in 120 ml Methanol sowie 70 ml THF gelöst und bei 10 °C mit 20ml Wasserstoffperoxidlösung(35%) versetzt. Unter Rührenwerden 5 ml 10 %-ige Natriumhydroxidlösung zugegeben und es wird3 Stunden gerührt.Die Reaktionslösungwird auf 50 ml eingeengt, dann mit 50 ml Dichlormethan und 25 mlWasser versetzt und die organische Phase wird abgetrennt. Man wäscht mithalbkonzentrierter Thiosulfatlösung,trocknet und engt bis zur Trockene ein. Der erhaltene Rückstandbesteht aus einem Gemisch von 4α,5α- bzw. 4β,5β-Epoxidenund wird ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt.
    [0059] 2g Epoxidgemisch (Stufe 1) werden in 200 ml Aceton gelöst und bei5°C mit12 ml konzentrierter Salzsäureversetzt. Nach 2 Stunden wird mit Sodalösung neutralisiert und dasAceton wird abgezogen. Der Rückstandwird mit Dichlormethan ausextrahiert. Die organischen Extrakte werdengetrocknet und eingeengt. Nach Kristallisation aus Essigsäureethylestererhältman 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on 1H-NMR (CDCl3) :0.94(s, 3H, H-18), 3.83(m, 1H, H-17a), 5.88(m, 1H, H-16)
    [0060] 2g Epoxidgemisch 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4ξ,5ξ-Epoxy-17a-homo-estra-16-en-3-onwerden in 20 ml Essigsäure,welche 2 Vol-% konzentrierte Schwefelsäure enthält, gelöst. Die Lösung wird 24 h bei 10 °C stehengelassen.Danach versetzt man mit 200 ml Essigsäureethylester und neutralisiertmit Sodalösung.Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstandwird an Kieselgel chromatografiert und aus Essigsäureethylesterkristallisiert. 1H-NMR (CDCl3) : 0.92(s, 3H, H-18), 3.82(m, 1H, H-17a),5.87(m, 1H, H-16), 6.10 (s, 1H, 4-OH)
    [0061] 10g Epiandrosteron werden in 75 ml DMF und 60 ml Pyridin gelöst und beiRaumtemperatur mit 25 ml Trimethylchlorsilan versetzt. Nach 90 Minutenwird auf 300 ml gesättigteNatriumhydrogencarbonatlösung gegossen,abgesaugt, mit Wasser gewaschen und trockengezogen. Man erhält 3β-Trimethylsilyloxy-5α-H-androstan-17-on.
    [0062] 12g 3β-Trimethylsilyloxy-5α-H-androstan-17-onwerden in 50 ml THF gelöstund bei –60°C mit 33ml 2m Lithiumdiisopropylamidlösungversetzt. Nach 1 Stunde werden 9 ml Trimethylchlorsilan zugegebenund man läßt auf Raumtemperaturerwärmen.Man gießtauf 300 ml gesättigteNatriumhydrogencarbonatlösung undarbeitet extraktiv mit Essigsäureethylesterauf. Das erhaltene 3,17-Di-(trimethylsilyloxy)-5α-H-androst-16-en wird direkt weiterverarbeitet.
    [0063] 3β,17-Di-(trimethylsilyloxy)-5α-H-androst-16-enwird in 400 ml Chloroform mit 47 g Trichloressigsäurenatriumsalzund 1,1 g Benzyltriethylammoniumchlorid 2 Stunden am Rückflusserhitzt. Es wird in 300 ml gesättigteNatriumhydrogencarbonatlösunggegossen, mit Chloroform extraktiv aufgearbeitet und der Rückstand wirdzur Reinigung an Kieselgel chromatografiert. Man erhält 17-Chlor-3β-Trimethylsilyloxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-17-on.
    [0064] 8g 17-Chlor-3β-Trimethylsilyloxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-17-onwerden in 200ml THF mit 8 g Tetrabutylammoniumfluorid umgesetzt.Nach extraktiver Aufarbeitung mit Essigsäureethylester erhält man 17-Chlor-3β-Hydroxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-17-on, welches20 ml Pyridin und 15 ml Essigsäureanhydridacetyliert wird. Das so erhaltene 17-Chlor-3β-acetoxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-17-on wird in200 ml Methanol mit 4 g Natriumborhydrid unter Zusatz von 6 g CerIII-nitrat bei 0°Creduziert. Dann wird auf das halbe Volumen eingeengt, mit 30%igerEssigsäureangesäuertund extraktiv mittels Chloroform aufgearbeitet. Man erhält 17-Chlor-3β-acetoxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-17aβ-ol 1H-NMR (CDCl3) :0.80 (s, 3H, H-18), 0.85 (s, 3H, H-19), 2.02 (s, 3H, 3-Acetat) 3.79(m,1H, H-17a), 4.68 (m, 1H, 3-H) 5.85(m, 1H, H-16)
    [0065] Daserhaltene 17-Chlor-3β-acetoxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-17aβ-ol (5 g)wird mit 3,4-Dihydro-2H-pyran in Gegenwart von Pyridiniumtosylatin 100 ml Dichlormethan in den 17aβ-Tetrahydropyranylether überführt unddas Acetat in 3β-Position wird mit5 g Kaliumhydroxid in 100 ml siedendem Methanol verseift. Man erhält 5 g 17-Chlor-17aβ-tetrahydropyranyloxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-3β-ol, welches in 120 ml Toluolmit 35 ml Cyclohexanon und 2 g Aluminiumisopropylat 1 Stunde amRückflusserhitzt wird. Nach extraktiver Aufarbeitung und Chromatografie anKieselgel erhältman 17-Chlor-17aβ-tetrahydropyranyloxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-3-on.
    [0066] 3g 17-Chlor-17aβ-tetrahydropyranyloxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-3-onwerden in 150 ml 80% iger Essigsäure2 Stunden bei 60 °Cgerührt.Man neutralisiert mit 2 n Natronlauge und arbeitet extraktiv auf. Nachchromatografischer Reinigung an Kieselgel erhält man 17-Chlor-17aα-hydroxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-3-on. 1H-NMR (CDCl3) :0.88 (s, 3H, H-18), 1.00 (s, 3H, H-19), 3.80(m, 1H, H-17a), 5.86(m,1H, H-16)
    [0067] 5g 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-3-onwerden unter Rührenin 100 ml THF mit 5 g Pyridinium-hydrobromid-perbromid versetzt.Nach 15 Minuten gibt man 250 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zu,extrahiert mit Chloroform, trocknet und engt ein. Der Rückstandwird mit 5 g Lithiumcarbonat und 10 g Lithiumbromid in 100 ml DMF6 Stunden am Rückflusserhitzt. Man läßt abkühlen, verdünnt mit500 ml Toluol, wäschtmit Wasser, trocknet und engt ein. Zur Reinigung wird an Kieselgelchromatografiert und aus Essigsäureethylesterumkristallisiert. Man erhält17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-5α-H-androst-1,16-dien-3-on 1H-NMR(CDCl3) : 0.91 (s, 3H, H-18), 0.99 (s, 3H,H-19), 3.82 (m, 1H, H-17a), 5.85(m, 1H, H-2), 5.86(m, 1H, H-16),7.12 (d, J = 10 Hz, 1H, H-1)
    [0068] 4g 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-3-onwerden in 150 ml Toluol mit 3,2 g Natriumhydrid und 8 ml Ameisensäurethylesterversetzt. Nach 24 Stunden wird vorsichtig mit Wasser hydrolysiert. Mansäuertmit 5 n Salzsäurean, trennt die organische Phase ab, trocknet und engt ein. Zur Reinigungwird an Kieselgel chromatografiert und aus Aceton/Hexan kristallisiert.Man erhält17-Chlor-17aβ-hydroxy-2-hydroxymethylen-17a-homo-5α-H-androst-16-en-3-on 1H-NMR (DMSO-d6) : 0.65 (s, 3H, H-18), 0.74(s, 3H, H-19), 5.19 (d, 1H,J= 7 Hz, 2-CHO), 5.79 (m, 1H, H-16)
    [0069] 4g 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-5α-H-androst-1,16-dien-3-onwerden in 200 ml 90 % iger Essigsäure mit 30 g Bleitetraacetatund 280 mg Osmiumtetroxid umgesetzt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wirdmit 500, ml Wasser verdünntund dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischenPhasen werden mit 2n Natronlauge alkalisiert und drei mal mit 200ml 2 n Natronlauge extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit 5n Salzsäureangesäuertund dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischenPhasen werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 80 ml THF und80 ml Methanol gelöst.Unter Rührenwerden nacheinander eine Lösungvon 1 g Natriumhydrogencarbonat in 75 ml Wasser und 4,2 g Natriumborhydridzugegeben. Nach 2 Stunden wird mit konz. Salzsäure angesäuert, mit Essigsäureethylesterextrahiert, getrocknet und eingeengt. Zur Reinigung wird an Kieselgelchromatografiert und aus Essigsäureethylesterumkristallisiert. Man erhält17-Chlor-17aβ-hydroxy-2-oxa-17a-homo-5α-H-androst-16-en-3-on. 1H-NMR (CDCl3): 0.88(s, 3H, H-18), 0.98 (s, 3H, H-19) 2.22(dd, J = 19.1, 13.1 Hz, 1H,H-4), 2.53 (dd J = 18.7, 5.8 Hz, 1H,H-4), 3.80 (m,1H, H-17a), 3.94(dJ = 10 Hz,1H,H-1), 4.26(d J = 10 Hz, 1H,H-1), 5.85(m, 1H, H-16),
    权利要求:
    Claims (28)
    [1] D-Homo-17-chlor-16(17)en Steroide der FormelI
    [2] Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass R1 für eine Methyl- oder Ethylgruppe steht.
    [3] Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,dass R2 oder R3 eineHydroxy- oder veresterte Hydroxygruppe, insbesondere eine Formyloxygruppe,Acetyloxygruppe, Propanoyloxygruppe, Butyryloxygruppe, [(trans-4-Butylcyclohexyl)carbony]oxygruppe-,Phenylpropanoyloxygruppe, iso-Butyryloxygruppe oder Undecanoyloxygruppedarstellen.
    [4] Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,dass R3 oder R2 einWasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Ethinyl-, Proppinyl-, Hydroxymethyl-,Chlormethyl-, Brommethyl-, Cyanomethyl-, Azidomethyl-, Rhodanomethyl-,Methoxymethylgruppe bedeuten.
    [5] Verbindungen nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet,dass einer der beiden Substituenten R2 oderR3 ein Wasserstoffatom bedeutet.
    [6] Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,dass R6 ein Wasserstoffatom, ein F-, Cl-,Br-Atom, eine Hydroxygruppe, eine Methylgruppe oder eine Trifluormethylgruppedarstellt.
    [7] Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet,dass X und Z gemeinsam ein Sauerstoffatom darstellt.
    [8] Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet,dass R7 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppedarstellt.
    [9] Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet,dass R8 ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratomdarstellt.
    [10] Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis9, dadurch gekennzeichnet, dass R9 ein Wasserstoffatom,eine Hydroxy-, eine Methylgruppe, ein Fluor- oder ein Chloratom darstellt.
    [11] Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis10, dadurch gekennzeichnet, dass R10 einWasserstoffatom, eine Methyl-, Formyl- oder eine Nitrilgruppe darstellt.
    [12] Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis11, dadurch gekennzeichnet, dass R11 einWasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt.
    [13] Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis12, dadurch gekennzeichnet, dass R12 einWasserstoffatom, eine Hydroxymethyl- oder Formylgruppe darstellt.
    [14] Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis13, dadurch gekennzeichnet, dass R13 undR14 zusammen einen Thiiranring, einen [2,3c]Oxadiazol-, einen [3,2c] Isooxazal-Ring- oder einen [3,2c] Pyrazol-Ring darstellen.
    [15] Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis14, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein Sauerstoffatom darstellt.
    [16] Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis5, dadurch gekennzeichnet, dass STEROID für ein steroidales Ringsystemder Teilformel A steht, wobei die Verbindung zumindest eins dernachfolgend genannten Merkmale aufweist: R1 stehtfür eineMethylgruppe, R6 für ein Fluoratom, für ein Chloratom,für einBromatom, füreine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe, R7 für eine Methylgruppe,für einFluoratom, R9 für eine Hydroxygruppe.
    [17] Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis5, dadurch gekennzeichnet, dass STEROID für ein steroidales Ringsystemder Teilformel B steht, wobei die Verbindung zumindest eins dernachfolgend genannten Merkmale aufweist: R1 stehtfür eineMethylgruppe, R6 für ein Fluoratom, ein Chloratom,ein Bromatom, eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe,R7 füreine Methylgruppe, R9 für eine Hydroxygruppe.
    [18] Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis5, dadurch gekennzeichnet, dass STEROID für ein steroidales Ringsystemder Teilformel C steht, wobei die Verbindung zumindest eins dernachfolgend genannten Merkmale aufweist: R6 stehtfür einFluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine Hydroxygruppe odereine Trifluormethylgruppe, R7 für eine Methylgruppe,R9 füreine Hydroxygruppe, R10 für eine Hydroxymethyl-oder Formylgruppe.
    [19] Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis5, dadurch gekennzeichnet, dass STEROID für ein steroidales Ringsystemder Teilformel D steht, wobei die Verbindung zumindest eins dernachfolgend genannten Merkmale aufweist: R1 stehtfür eineMethylgruppe, R6 für ein Fluoratom, ein Chloratom,ein Bromatom, eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe,R7 füreine Methylgruppe, R9 für eine Hydroxygruppe, y für ein Sauerstoffatom.
    [20] Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis5, dadurch gekennzeichnet, dass STEROID für ein steroidales Ringsystemder Teilformel E steht, wobei die Verbindung zumindest eins dernachfolgend genannten Merkmale aufweist: R1 stehtfür eineMethylgruppe, R9 für eine Hydroxygruppe.
    [21] Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis20, nämlich: 1)17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on(1), 2) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-7a-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on (2), 3) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 4) 17-Chlor-4,17aβ-dihydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 5)17-Chlor-4,17aβ-dihydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on(4), 6) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on(3), 7) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-brom-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 8)17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-fluor-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 9)17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-trifluormethyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 10)17-Chlor-11β,17aβ-dihydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 11)17-Chlor-11β,17aβ-dihydroxy-9α-fluor -17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 12)17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-1,4,16-trien-3-on(5), 13) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-1,4,16-trien-3-on(6), 14) 17-Chlor-4,17aβ-dihydroxy-17a-homo-androst-1,4,16-trien-3-on, 15)17-Chlor-17aβ-hydroxy-7a-methyl-17a-homo-androst-1,4,16-trien-3-on, 16) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl -17a-homo-androst-1,4,16-trien-3-on, 17)17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on(7), 18) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-7a-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on (8), 19) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 20)17-Chlor-4,17aβ-dihydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 21)17-Chlor-4,17aβ-dihydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on(10), 22) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on(9), 23) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-brom-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 24)17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-fluor-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 25)17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-trifluormethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 26)17-Chlor-11β,17aβ-dihydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 27)17-Chlor-11β,17aβ-dimethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 28)17-Chlor-17aβ-hydroxy-7a,11β-dimethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 29)4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,9,16-trien-3-on, 30)17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,9,11,16-tetraen-3-on, 31)17-Chlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,9,11,16-tetraen-3-on, 32)4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,9,11,16-tetraen-3-on, 33)17-Chlor-17aβ-hydroxy-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 34)17-Chlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 35)4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 36)17-Chlor-4,17aβ-dihydroxy-7α-methyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 37)17-Chlor-4,17aβ-dihydroxy-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 38)4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-13-ethyl-17a-homo-extra-4,16-dien-3-on, 39)17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-brom-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 40)17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-fluor-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 41)17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-trifluormethyl-13-ethyl-17a-homo-extra-4,16-dien-3-on, 42) 17-Chlor-11β,17aβ-dihydroxy-13-ethyl-17a-homo-extra-4,16-dien-3-on, 43)17-Chlor-11β,17aβ-methyl-13-ethyl-17a-homo-extra-4,16-dien-3-on, 44)17-Chlor-17aβ-hydroxy-7α,11β-dimethyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 45)4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-13-ethyl-17a-homo-estra-4,9,16-trien-3-on, 46)17-Chlor-17aβ-hydroxy-13-ethyl-17a-homo-extra-4,9,11,16-tetraen-3-on, 47)17-Chlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4,9,11,16-tetraen-3-on, 48)4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-13-ethyl-17a-homo-extra-4,9,11,16-tetraen-3-on, 49)17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-5α-androst-16-en-3-on(11), 50) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-7α-methyl-5α-androst-16-en-3-on, 51)17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2-hydroxymethylen-5α-androst-16-en-3-on (13), 52)17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2a-methyl-5α-androst-16-en-3-on, 53)17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-1α-methyl-5α-androst-16-en-3-on, 54)17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-5α-androst-2,16-dien, 55) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2-methyl-5α-androst-2,16-dien, 56) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2-cyano-5α-androst-2,16-dien, 57) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2-formyl-5α-androst-2,16-dien, 58) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-[2,3c]oxadiazol-5α-androst-16-en, 59)17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-[3,2c]isoxazol-5α-androst-16-en, 60)17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-[3,2c]pyrazol-5α-androst-16-en, 61)17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2β,3β-epithio-5α-androst-16-en, 62)17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2α,3α-epithio-5α-androst-16-en, 63)17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2-oxa-5α-androst-16-en-3-on(14), 64) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-5α-androst-1,16-dien-3-on(12), 65) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-1-methyl-5α-androst-1,16-dien-en-3-on, 66)17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2-methyl-5α-androst-1,16-dien-en-3-on, 67)17-Chlor-17aα-methyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 68)17-Chlor-17aα-methyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 69)17-Chlor-17aα-ethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 70)17-Chlor-17aα-ethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 71) 17-Chlor-17aα-ethinyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 72)17-Chlor-17aα-ethinyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 73)17-Chlor-17aα-hydroxymethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 74) 17-Chlor-17aα-hydroxymethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 75)17-Chlor-17aα-chlormethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 76) 17-Chlor-17aα-chlormethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 77)17-Chlor-17aα-brommethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 78) 17-Chlor-17aα-brommethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 79)17-Chlor-17aα-cyanomethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 80) 17-Chlor-17aα-cyanomethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 81)17-Chlor-17aα-azidomethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 82) 17-Chlor-17aα-azidomethy-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 83)17-Chlor-17aα-rhodanomethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 84) 17-Chlor-17aα-rhodanomethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 85)17-Chlor-17aα-methoxymethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 86) 17-Chlor-17aα-methoxymethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 87)17-Chlor-17aα-methyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 88)17-Chlor-17aα-methyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 89) 17-Chlor-17aα-ethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 90)17-Chlor-17aα-ethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 91) 17-Chlor-17aα-ethinyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 92)17-Chlor-17aα-ethinyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 93) 17-Chlor-17aα-hydroxymethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 94) 17-Chlor-17aα-hydroxymethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 95)17-Chlor-17aα-chlormethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 96)17-Chlor-17aα-chlormethy-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 97)17-Chlor-17aα-brommethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 98)17-Chlor-17aα-brommethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 99)17-Chlor-17aα-cyanomethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 100)17-Chlor-17aα-cyanomethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 101)17-Chlor-17aα-azidomethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 102)17-Chlor-17aα-azidomethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 103)17-Chlor-17aα-rhodanomethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 104) 17-Chlor-17aα-rhodanomethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 105)17-Chlor-17aα-methoxymethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 106) 17-Chlor-17aα-methoxymethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on.
    [22] Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nacheinem der Ansprüche1 bis 21 mit der allgemeinen Formel I
    [23] Verfahren nach Anspruch 22, wobei die in den TeilstrukturenA-F bzw. in den Steroidgrundkörpernenthaltenen funktionellen Gruppen geschützt werden.
    [24] Pharmazeutische Zusammensetzungen mindestens eineVerbindung nach einem der Ansprüche1 bis 21 enthaltend.
    [25] Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis21 zur Herstellung von Arzneimitteln von Hormon-Replacemant-Therapiebei Mann und Frau.
    [26] Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis21 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Fertilitätskontrollebei Mann und Frau.
    [27] Verwendungen der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis21 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung hormonell bedingterErkrankungen bei Mann und Frau.
    [28] Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 27 zur Herstellungvon Arzneimitteln zur Behandlung von Endometriose, Mammacarcinomund Hypogonadismus.
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